澳门黄金城电子 - 《自然》:流浪癌细胞为何喜欢肝?科学家发现,癌细胞会挟持周围肝基质细胞分泌IL-6,改造肝脏微环境,

浏览:1675    更新:2020-01-10 12:14:08
 

澳门黄金城电子 - 《自然》:流浪癌细胞为何喜欢肝?科学家发现,癌细胞会挟持周围肝基质细胞分泌IL-6,改造肝脏微环境,

澳门黄金城电子,俗话说“心肝宝贝”,肝脏对于人体的重要性不言而喻。而这么重要的一个肝脏,却常常成为肿瘤转移的目标。

为什么受伤的总是肝?这里面自然有人体解剖结构方面的原因,不过肝脏本身的组织特性也绝对难辞其咎。

近日,宾夕法尼亚大学的jae lee和gregory beatty等研究发现,胰腺癌细胞在早期,就会胁迫周围组织分泌il-6,改造肝脏微环境,增加其中髓系细胞数量,并引起细胞外基质沉积,便于癌细胞转移。相关研究发表在nature上[1]。

肿瘤转移,尤其是肝转移这样的远处脏器转移,一直是肿瘤造成死亡的重要原因[2]。而不同种类的肿瘤也有着不同的转移模式,像乳腺癌,就经常转移到骨、肺、肝和脑,而肺腺癌则偏爱脑、骨、肾上腺和肝。

在各种转移瘤中,肝和肺可以说是最常躺枪的两个器官了。它们俩,一个经右心接受全身的静脉血和淋巴,一个经门静脉接受消化道的血,都是进入血液循环的肿瘤细胞所要经过的第一个毛细血管网。这也就诞生了肿瘤转移的血流动力学假说[3]。

肿瘤细胞(红色)卡在毛细血管网中

不过血流动力学假说并不能解决所有的问题,比如stephen paget在对735例乳腺癌患者的尸检中,发现其中32.8%的患者有肝转移,却只有2.3%的患者有脾转移[4],血流动力学假说完全解释不了为何脾转移如此之少。为此,paget提出了种子-土壤假说。

种子-土壤假说把转移的癌细胞比作种子,而把靶器官中的各种细胞、基质比作土壤,只有合适的种子遇到了合适的土壤,才能生根发芽,长成肿瘤转移灶[5]。

在各种肿瘤中,胰腺癌最偏爱肝脏,85%的胰腺癌会转移到肝脏,74%只转移到肝[6]。肝脏缘何如此受胰腺癌偏爱,jae lee和gregory beatty等展开了研究。

研究人员使用kras和trp53突变的自发性胰腺癌小鼠,对比了16周龄以上,已长出胰腺癌的小鼠,和8~10周龄,还处于癌前病变阶段的小鼠的肝组织,发现那些已经长成胰腺癌的小鼠肝脏中,髓系细胞的数量增加了,还出现了细胞外基质纤连蛋白和i型胶原的表达沉积增加。

髓系细胞增加和细胞外基质的沉积可都是胰腺癌为转移所做的准备[7]。接下来,研究人员又把带标记胰腺癌细胞注入了这两组小鼠体内。那些本就有胰腺癌的小鼠肝脏中,带荧光的肿瘤负担足足是对照组的3倍,数量更多,体积更大,长得还更快。

本就有胰腺癌的小鼠新增的肿瘤负担更大

通过对肝细胞mrna的测序,研究人员在两组小鼠中找出了275个存在表达差异的蛋白,其中差异最大的要数il-6–jak–stat3相关的蛋白了。进一步对stat3激活情况的分析表明,本就有胰腺癌的小鼠中,80~90%的肝细胞中的stat3都被磷酸化激活了,而对照组只有2%。

到底是什么激活了这些stat3?研究人员把目光转向了它上游的il-6。研究人员发现,在敲除了il-6的小鼠中,胰腺的原发瘤没有受到影响,不过肝脏中,stat3的激活减弱了,髓系细胞趋化因子血清淀粉样蛋白(saa)的表达下降了,髓系细胞和细胞外基质的积累也都减少了,更重要的是,肝脏对转移瘤的接受能力下降了。而封锁住il-6的受体也产生了相似的效果。

进一步研究发现,这些改造肝脏微环境的il-6并不是胰腺癌细胞产生的,当然也不是肝细胞产生的,而是胰腺癌细胞胁迫周围正常的宿主细胞产生的。

胰腺癌胁迫周围正常细胞分泌il-6

为了进一步确定肝细胞中stat3在促进肝转移中的作用,研究人员特异性敲除了小鼠肝细胞中的stat3。敲除stat3同样没有影响胰腺的原发瘤,却降低了肝脏接受肿瘤转移的能力,阻止了肝脏saa的生产。而敲除saa也同样在不影响原发瘤的情况下,减少了肝脏中的转移瘤。

较高的血saa水平与预后不良相关

而在人类胰腺癌患者中,研究人员调查发现,血液中的saa水平与小鼠一样,也增加了,而且高水平的saa与预后不良相关。在7位胰腺癌肝转移患者中的5人里,研究人员也确实发现了肝细胞中saa和stat3的过表达。

此外,在非小细胞肺癌肝转移患者和结肠癌患者中,研究人员也分别发现了循环saa水平的增加和肝细胞中saa过表达。或许胰腺癌这一改造肝脏微环境,促进转移的机制,在其它肿瘤中也存在。

或许在将来,我们可以通过靶向肝细胞中的il-6–jak–stat3通路,来阻止肿瘤肝转移这一癌症死亡的主要原因。

编辑神叨叨

癌细胞还真是厉害,都懂得未雨绸缪了

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参考文献:

1. lee j w, stone m l, porrett p m, et al. hepatocytes direct the formation of a pro-metastatic niche in the liver[j]. nature, 2019.

2. lopez-soto a, gonzalez s, smyth m j, et al. control of metastasis by nk cells[j]. cancer cell, 2017, 32(2): 135-154.

3. weiss l. metastasis of cancer: a conceptual history from antiquity to the 1990s[j]. cancer metastasis reviews, 2000, 19(3-4): i.

4. paget s. the distribution of secondary growths in cancer of the breast[j]. the lancet, 1889, 133(3421): 571-573.

5. fidler i j. the pathogenesis of cancer metastasis: the'seed and soil'hypothesis revisited[j]. nature reviews cancer, 2003, 3(6): 453.

6. hess k r, varadhachary g r, taylor s h, et al. metastatic patterns in adenocarcinoma[j]. cancer, 2006, 106(7): 1624-1633.

7. costa-silva b, aiello n m, ocean a j, et al. pancreatic cancer exosomes initiate pre-metastatic niche formation in the liver[j]. nature cell biology, 2015, 17(6): 816.

8. urieli-shoval s, linke r p, matzner y. expression and function of serum amyloid a, a major acute-phase protein, in normal and disease states[j]. current opinion in hematology, 2000, 7(1): 64-69.

本文作者 | 孔劭凡

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